1793. március 28-án született a New York állambeli Guilderlandben, egy üveggyártó fiaként. Érdekelték a nyelvek, az irodalom, a művészetek, a geológia és az ásványtan is, de először apja mellett az üveggyártást tanulta ki. Részben a családi vállalkozás érdekében vett részt első expedíciójában: 1819-ben Levi Pettibone társaságában ásványtani kutatóútra indult Amerika akkori nyugati határvidékére. Útjuk során számos nehézséggel kellett szembenézniük, gyakran szorultak az ott élő magányos vadászok, telepesek, indiánok segítségére és vendégszeretetére. Schoolcraft a megpróbáltatások ellenére is kitartóan vezette naplóját, és hazatérve elsőként írta le a mai Missouri és Arkansas állam területén fekvő Ozark-hegység vidékét. Egy másik írásában a missouri ólombányászat kilátásairól értekezett, egyben az új bányászati technológiák elterjesztésére bányászképző iskolák megalapítását javasolta. (Missouri ma is az Egyesült Államok legnagyobb ólomkitermelője).
Tevékenysége felkeltette John C. Calhoun hadügyminiszter figyelmét, aki "a szorgalom, az ambíció és a kielégíthetetlen kíváncsiság emberét" beajánlotta geológusnak a Lewis Cass vezetésével 1820-ban útnak induló expedícióba. A cél a Mississippi forrásvidékének megtalálása, valamint a Kanada és az Egyesült Államok közti, akkor még pontosan ki nem jelölt határvonal tisztázása volt. A tudósok és katonák csaknem 3200 kilométert tettek meg a Huron-tó és a Felső-tó mentén, de a forrásvidékig a folyó alacsony vízállása miatt nem jutottak el. A Mississippi eredeteként a később Cassről elnevezett tavat jelölték meg, de a rendkívül alapos Schoolcraft megjegyezte, hogy a helybéliek szerint magasabb vízálláskor kenuval ennél feljebb is lehet hajózni. 1832-ben egy újabb expedíción már - mivel egy hónappal korábban érkezett - eljutott a valódi forrásig, az Itasca tóig.
Az indiánok körében szerzett tapasztalatainak köszönhetően 1822-ben indiánügyi megbízottá nevezték ki a Felső-tó körzetében élő indián törzsek mellé. Itt ismerkedett meg a részben odzsibua (ojibwa) indián származású Jane Johnstonnal (indián nevén Obabaamwewe-giizhigokwe, azaz Csillagsuhanás Hangú Asszony), akit feleségül vett. Az asszony segítségével megtanulta az odzsibua nyelvet, jártassá vált az indiánok történetében, megismerte szokás- és hiedelemvilágukat. Az indián meséket és legendákat 1839-ben adta közre, ez a műve lett Longfellow Hiawatha éneke című, nagy sikert aratott indián műeposzának egyik forrása. Schoolcraft és felesége verseket is írtak egymásnak, ők adták ki és terjesztették az első Michiganben kiadott újságot és ők alapították az első michigani irodalmi lapot.
Schoolcraft 1828-tól négy évig Michigan állam törvényhozásának tagja volt, majd 1832-ben a Mississippi felső folyásához indult, hogy rendezze az odzsibua és sziú törzsek között állandósult konfliktusokat. Az alkalmat megragadva a régiót is felfedezte, aprólékos térképet készített, és megtalálta a Mississippi valódi forrását is; a hatalmas folyam első nagyobb mellékfolyója a felfedező nevét viseli. 1836-ban az Egyesült Államok indiánügyi főbiztosaként tető alá hozta az odzsibua és otava indián törzsekkel kötött szerződést, amelyben azok Michigan északi területeinek nagy részét, több mint 53 ezer négyzetkilométert engedtek át Washingtonnak.
A Whig párt 1841-es hatalomra jutásakor elveszítette tisztségét, a következő évben felesége is meghalt. A tragédia ellenére folytatta az indiánokról szóló tanulmányait, 1846-ban a Kongresszus hivatalosan is megbízta az amerikai indián törzsek történetének megírásával. Schoolcraft Washingtonba költözött, és újra megnősült, egy déli rabszolgatartó ültetvényes leányát vette el. 1848-ban lebénult, élete fő művét, az 1851 és 1857 között hat kötetben megjelent monumentális munkáját az Egyesült Államok indián törzseiről csak felesége, Mary Howard segítségével tudta befejezni. Mary maga is bemutatkozott íróként, 1860-ban bestseller lett a Harriet Beecher Stowe Tamás bátya kunyhója című könyvére válaszul írt ellenregénye.
A már életében nagyra becsült Schoolcraft 71 éves korában, 1864. december 10-én halt meg Washingtonban, ahol a kongresszusi temetőben helyezték nyugalomra. Műveit a Kongresszusi Könyvtár archívumában őrzik és számos település, intézmény viseli nevét. Maga a tudós is több helyet nevezett el, sokszor általa kreált, indián hangzású szavakkal, ilyen a Mississippi forrástava, az Itasca is.